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BiologieUn facteur impliqué dans la clairance du peptide bêta-amyloïde comme future cible thérapeutique ?
http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/73789.htm
La maladie d'Alzheimer et les macrophages
Ces dernières années, les recherches réalisées sur les modèles murins de la maladie d'Alzheimer ont permis de comprendre comment des cellules sanguines, appelées phagocytes mononucléaires, pouvaient promouvoir la clairance (c'est-à-dire l'élimination) du peptide bêta-amyloïde (Aβ) - un composé essentiel des "plaques séniles" - qui constitue l'une des causes majeures de la physiopathologie. Par exemple, la réduction, par génie génétique (chez la souris) du recrutement de ces phagocytes résulte en l'augmentation des dépôts du peptide bêta-amyloïde dans les vaisseaux sanguins, pouvant conduire à des hémorragies cérébrales et réduisant significativement la durée de vie des animaux [1]. A l'inverse, la stimulation de ceux que l'on nomme macrophages périvasculaires a pour effet de réduire la charge en peptides bêta-amyloïdes [2]. Un nombre considérable de travaux a été réalisé sur les formes insolubles de ces peptides "pathogènes". Ces agrégats fibrillaires sont neurotoxiques in vitro et activent la libération de facteurs inflammatoires comme les cytokines, les chemokines et des radicaux libres [3]. L'impact négatif des formes solubles du peptide bêta-amyloïde Hélas, le nombre de "plaques séniles" dans le cerveau ne constitue pas une mesure décisive de la pathologie et il n'est pas toujours synonyme de mort cellulaire ou d'altérations synaptiques. Ce résultat contradictoire a donc initié une vague d'investigations sur les formes non agrégées, solubles du peptide bêta-amyloïde [4]. Une hypothèse est que les formes solubles peuvent s'accumuler dans le cerveau longtemps avant l'apparition de plaques, avec des effets délétères, notamment sur les performances cognitives, l'intégrité synaptique et la survie neuronale [5,6,7]. Des cellules sanguines pour éliminer le peptide bêta-amyloïde Jusqu'alors, peu de travaux s'étaient intéressés aux interactions entre les monocytes et les cellules microgliales d'une part, et les formes solubles du peptide bêta-amyloïde d'autre part. Alors, pourquoi se pencher sur une telle relation ? Précisément parce que les cellules microgliales, des macrophages présents dans le cerveau, effectuent une "surveillance" constante de l'environnement cellulaire pour mieux répondre aux stimuli inflammatoires. L'hypothèse d'une telle interaction a été récemment étudiée par une équipe de chercheurs issus de la Sagol School of Neuroscience de l'Université de Tel-Aviv et de la Harvard Medical School (Cambridge, Etats-Unis) [8]. Les cellules microgliales expriment plusieurs récepteurs qui favorisent la liaison et la phagocytose des agrégats de peptide Aβ. Ces récepteurs sont regroupés sous le terme anglais de "scavengers" (littéralement : "piégeurs"), parmi lesquels les récepteurs Scara1 et Scarb2 (respectivement class1 et classB2 scavenger receptors), CD36 ou RAGE. Ces cellules expriment aussi des enzymes de dégradation d'Aβ, comme l'insulysin et la neprilysin. De manière intéressante, ce nouveau travail montre que les souris-modèles de la maladie d'Alzheimer d'un âge avancé présentent une réduction du niveau d'expression des récepteurs phagocytiques et des enzymes pouvant dégrader le peptide Aβ. Ce déficit a pour conséquence une accumulation d'Aβ et une neurodégénérescence. Restaurer la capacité phagocytique de la microglie "Alzheimer" Les auteurs de l'étude ont d'abord procédé à un screening systématique des récepteurs phagocytiques par technique de shRNA (short hairpin RNA : permet d'interférer l'expression d'un gène cible) pour évaluer lequel d'entre eux avait le plus d'impact sur la capture du peptide Aβ soluble. De cette manière, le récepteur Scara1 a été identifié comme prépondérant dans la clairance du peptide Aβ. La déficience en Scara1 est associée à une accumulation du peptide et une mortalité précoce chez la souris "Alzheimer". De plus les niveaux d'expression des enzymes dégradant le peptide Aβ soluble sont réduits chez la souris portant la mutation "Alzheimer" et la déficience en Scara1. Enfin, la surexpression de Scara1 chez les souris qui en sont dépourvues est capable d'augmenter la clairance du peptide Aβ. Ce dernier point revêt une importance particulière car il suggère la possibilité d'agir sur l'expression de Scara1 par voie pharmacologique comme stratégie thérapeutique anti-Alzheimer. |
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mardi 3 septembre 2013
Un facteur impliqué dans la clairance du peptide bêta-amyloïde comme future cible thérapeutique ?
mercredi 14 août 2013
Pourquoi on n'aura pas tous Alzheimer
Les scientifiques ont fait une avancée significative pour savoir pourquoi certains sont touchés par Alzheimer et d’autres pas.
Bien que les causes exactes de la maladie ne sont pas encore connues, il semble de plus en plus évident que ce sont des agrégats de beta-amyloïde qui s’accumulent dans le cerveau et les protéines tau dans les neurones qui sont à l’origine de la maladie. Les chercheurs de l’université de Californie ont découvert que pour que le beta-amyloïde puisse exister, il fallait que l’enzyme bêta-sécrétase 1 (BACE-1) et la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) soit combinée peut-on lire dans le Hufftington Post. En effet, cet enzyme morcèle les protéines.
(TE) / Trad ML
source: www.levif.be
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Bien que les causes exactes de la maladie ne sont pas encore connues, il semble de plus en plus évident que ce sont des agrégats de beta-amyloïde qui s’accumulent dans le cerveau et les protéines tau dans les neurones qui sont à l’origine de la maladie. Les chercheurs de l’université de Californie ont découvert que pour que le beta-amyloïde puisse exister, il fallait que l’enzyme bêta-sécrétase 1 (BACE-1) et la protéine précurseur de l'amyloïde (APP) soit combinée peut-on lire dans le Hufftington Post. En effet, cet enzyme morcèle les protéines.
Poudre à canon et allumette
La clé pour éviter l’accumulation de beta-amyloïde est donc de séparer cet enzyme des protéines précurseur de l'amyloïde. «En faisant cela, c’est comme si l’on séparait de la poudre à canon des allumettes pour éviter l’explosion » précise le biologiste cellulaire Subhojit Roy. « Si l’on sait comment séparer les deux, on pourra ouvrir de nouvelle perspective pour endiguer la maladie ». L’étude qui a été publiée dans le magazine Neuron est basée sur l’étude de neurones et de tissu cérébral chez des êtres humains et des souris. Il en ressort que chez des cellules saines, les BACE-1 et les APP restent séparées l’une de l’autre.(TE) / Trad ML
source: www.levif.be
vendredi 21 juin 2013
Alzheimer : la mémoire rétablie chez la souris
Bloquer l'activité d'un certain récepteur du cerveau a permis de rétablir la mémoire et la fonction vasculaire cérébrale de souris atteintes de la maladie d'Alzheimer (MA), montre une étude québécoise.
Les chercheurs expliquent que ce type d'inversion des symptômes n'a pas été observé souvent chez des souris modèles d'un âge avancé qui développaient la MA depuis un an.
Les travaux
La Pre Édith Hamel et ses collègues ont découvert dans le cerveau de souris atteintes de MA ont une plus grande concentration du récepteur appelé bradykinine de type B1 (B1R) qui intervient dans l'inflammation.
Or, en administrant une molécule qui bloque son action, les chercheurs ont observé des améliorations dans l'apprentissage et la mémoire, et un rétablissement marqué de la circulation du sang et de la réactivité vasculaire.
« L'aspect intéressant et important de l'étude est que la molécule en question peut aider même les animaux atteints d'une pathologie avancée. » — Pre Édith Hamel, Neuro
De plus, la maladie vasculaire représente un des facteurs de risque importants de développer la MA à un âge avancé.
Cette recherche montre aussi que le blocage du récepteur B1R réduit de plus de 50 % la présence de peptides toxiques associés à la formation de plaques de protéine bêta-amyloïde chez des rongeurs atteints d'alzheimer et de déficits de mémoire.
« Nous ne sommes pas certains si cette réduction contribue au rétablissement fonctionnel, mais nous espérons que les résultats de cette recherche permettront de mieux comprendre cette question et de développer de nouvelles approches thérapeutiques pour la MA. » — Pre Édith Hamel
La Pre Hamel et ses collègues veulent maintenant identifier des bloqueurs éventuels du récepteur B1R chez les humains, une étape qui pourrait mener à la mise au point d'un traitement.
source: www.radio-canada.ca
vendredi 27 mai 2011
Une nouvelle étude valide un modèle de la maladie d'Alzheimer et nous rapproche un peu plus des d'essais thérapeutiques sur l'humain
Des chercheurs de la Faculté de médecine du CHUQ de Laval viennent de mettre en relief le rôle prépondérant joué par une protéine dans l'évolution de la maladie d'Alzheimer. La protéine en question, le récepteur CCR2, se trouve à la surface de cellules immunitaires capables de détruire une molécule toxique produite dans le cerveau des malades. Les chercheurs Gaëlle Naert et Serge Rivest du Centre de recherche du CHUQ [1] ont démontré, à l'aide d'un modèle animal de la maladie, que les problèmes cognitifs et les problèmes de mémoire surviennent plus tôt et deviennent plus aigus chez des souris transgéniques déficientes en CCR2.
L'une des caractéristiques de la maladie d'Alzheimer est la production d'une molécule toxique, la bêta-amyloïde soluble, dans le cerveau. Cette molécule se trouve dans les plaques dites séniles ou amyloïdes que les cellules de défense du système nerveux central sont incapables de détruire. Par contre, les cellules souches de monocytes, un autre type de cellules immunitaires, peuvent quitter la moelle osseuse, atteindre le cerveau, se différencier en cellules microgliales et éliminer la bêta-amyloïde soluble.
Pour localiser les tissus endommagés ou malades où elles doivent intervenir, les cellules microgliales utilisent une signalisation chimique. Dans le cas de l'Alzheimer, elles ont recours à leurs récepteurs CCR2 qui repèrent une molécule cible, la CCL2, produite par les neurones atteints et par d'autres cellules du cerveau. Lorsque ce système fonctionne bien, la production de bêta-amyloïde est maîtrisée et la maladie ne se développe pas. Par contre, chez des souris dépourvues de CCR2, ce mécanisme de défense est enrayé: les problèmes de mémoire surviennent à un plus jeune âge, la formation de plaques séniles s'accroît et, une fois la maladie installée, les problèmes de mémoire sont plus sévères, révèlent les travaux des deux chercheurs. "Nous pensons que la même chose se produit chez les personnes atteintes d'Alzheimer, avance Serge Rivest. La diminution de l'expression du récepteur CCR2 joue un rôle dans le développement de la maladie."
De là à penser que des cellules souches de monocytes produisant plus de CCR2 pourraient avoir des effets thérapeutiques contre la maladie d'Alzheimer, il n'y a qu'un pas que Serge Rivest franchit sans hésiter. "On pourrait y arriver par thérapie génique ou à l'aide d'une molécule, la M-CSF, qui stimule la production de cellules souches exprimant la CCR2, propose-t-il. Les travaux que nous avons réalisés depuis 2006 montrent que notre modèle de l'Alzheimer tient la route. De plus en plus d'études menées dans le monde nous donnent également raison. Nous sommes rendus à tester les thérapies que nous proposons sur l'humain."
source: www.bulletins-electroniques.com
mardi 28 décembre 2010
ALZHEIMER: Un faible niveau de bêta-amyloïde permet un dépistage précoce
Des scientifiques de l'University College de Londres auraient-ils enfin trouvé le moyen de détecter la Maladie d’Alzheimer avant l'apparition des premiers symptômes? Car, les personnes vivant avec des niveaux moins élevés de bêta amyloïde dans leur liquide céphalo-rachidien perdent plus de cellules du cerveau, selon cette nouvelle étude, financée par les US National Institutes of Health et publiée dans l’édition en ligne du 22 décembre des Annals of Neurology.
L’étude transversale a porté sur l’observation du cerveau par IRM et l’analyse des protéines dans le liquide céphalo-rachidien (LCR), sur un groupe de 105 patients âgés sans troubles cognitifs, afin de pouvoir observer les changements ultérieurs dans le cerveau de ces patients. La recherche consistait à examiner spécifiquement les niveaux de bêta-amyloïde dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). Car la bêta amyloïde tend à s'accumuler dans le cerveau chez les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer et est impliquée dans la mort des cellules cérébrales. Les participants présentant des niveaux moins élevés de bêta-amyloïde dans le LCR montrent une plus grande perte de cellules cérébrales sur un an, que ceux présentant des niveaux plus élevés de cette protéine.
Les auteurs de l'étude soulignent que cette recherche n’est que préliminaire et que les patients devront être suivis sur le long terme. Ils doivent encore déterminer si les personnes ayant un faible niveau de bêta-amyloïde ont un risque plus élevé de développer la maladie d'Alzheimer. Concevoir des méthodes pour détecter précocement la maladie serait extrêmement bénéfique dans le développement de médicaments qui pourraient enrayer la maladie avant qu'elle ne progresse. On sait qu’au moment où la maladie est diagnostiquée, de nombreuses cellules du cerveau sont déjà mortes. Oiur pouvoir développer des traitements qui ralentissent ou stoppent la maladie, les chercheurs tentent de trouver des moyens pour diagnostiquer la maladie de manière plus précoce, avant l’apparition des premiers symptômes cliniques de la maladie.
Le niveau de bêta-amyloïde dans le LCR a été évalué parallèlement à la concentration d'autres protéines impliquées dans la maladie d'Alzheimer. Les participants ont été regroupés en groupes ayant de faibles niveaux de bêta-amyloïde dans le LCR et des niveaux élevés. L’âge moyen des 40 personnes du groupe “faible” était de 76 ans, l'âge moyen des 65 personnes du groupe ”élevé” était de 75 ans. 2 IRM du cerveau ont permis de calculer le changement de volume du cerveau entre l'inclusion et le suivi, un an plus tard.
Le groupe “faible” affiche une plus grande “perte” du cerveau que le groupe ”élevé”. Sur un an, ces participants ont perdu 9.3ml de cerveau vs. 4.4ml. Le montant de la bêta-amyloïde dans le LCR à l'inclusion dans le groupe faible s’avère donc fortement corrélé avec le taux de perte de cerveau, de sorte que la baisse des bêta-amyloïde est associée à une plus grande perte du cerveau sur un an. Le suivi ultérieur des participants du groupe témoin sur trois ans a révélé qu’à ce jour, 5 personnes ont développé un trouble cognitif léger. Une personne a développé la maladie d'Alzheimer.
Ces 4 patients avaient été classés dans le groupe à “faible” niveau de bêta-amyloïde.
Sources: Annals of Neurology, December 22 2010 DOI: 10.1002/ana.22315 Increased brain atrophy rates in cognitively normal older adults with low cerebrospinal fluid Aβ1-42, traduction, adaptation, mise en ligne Alexis Yapnine, Santé log, le 27 décembre 2010 (Visuel NHS)
source:www.santelog.com
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