Alzheimer Tunisie: Un facteur impliqué dans la clairance du peptide bêta-amyloïde comme future cible thérapeutique ?

mardi 3 septembre 2013

Un facteur impliqué dans la clairance du peptide bêta-amyloïde comme future cible thérapeutique ?


	BiologieUn facteur impliqué dans la clairance du peptide bêta-amyloïde comme future cible thérapeutique ? http://www.bulletins-electroniques.com/actualites/73789.htm La maladie d'Alzheimer et les macrophages Ces dernières années, les recherches réalisées sur les modèles murins de la maladie d'Alzheimer ont permis de comprendre comment des cellules sanguines, appelées phagocytes mononucléaires, pouvaient promouvoir la clairance (c'est-à-dire l'élimination) du peptide bêta-amyloïde (Aβ) - un composé essentiel des "plaques séniles" - qui constitue l'une des causes majeures de la physiopathologie. Par exemple, la réduction, par génie génétique (chez la souris) du recrutement de ces phagocytes résulte en l'augmentation des dépôts du peptide bêta-amyloïde dans les vaisseaux sanguins, pouvant conduire à des hémorragies cérébrales et réduisant significativement la durée de vie des animaux [1]. A l'inverse, la stimulation de ceux que l'on nomme macrophages périvasculaires a pour effet de réduire la charge en peptides bêta-amyloïdes [2]. Un nombre considérable de travaux a été réalisé sur les formes insolubles de ces peptides "pathogènes". Ces agrégats fibrillaires sont neurotoxiques in vitro et activent la libération de facteurs inflammatoires comme les cytokines, les chemokines et des radicaux libres [3]. L'impact négatif des formes solubles du peptide bêta-amyloïde Hélas, le nombre de "plaques séniles" dans le cerveau ne constitue pas une mesure décisive de la pathologie et il n'est pas toujours synonyme de mort cellulaire ou d'altérations synaptiques. Ce résultat contradictoire a donc initié une vague d'investigations sur les formes non agrégées, solubles du peptide bêta-amyloïde [4]. Une hypothèse est que les formes solubles peuvent s'accumuler dans le cerveau longtemps avant l'apparition de plaques, avec des effets délétères, notamment sur les performances cognitives, l'intégrité synaptique et la survie neuronale [5,6,7]. Des cellules sanguines pour éliminer le peptide bêta-amyloïde Jusqu'alors, peu de travaux s'étaient intéressés aux interactions entre les monocytes et les cellules microgliales d'une part, et les formes solubles du peptide bêta-amyloïde d'autre part. Alors, pourquoi se pencher sur une telle relation ? Précisément parce que les cellules microgliales, des macrophages présents dans le cerveau, effectuent une "surveillance" constante de l'environnement cellulaire pour mieux répondre aux stimuli inflammatoires. L'hypothèse d'une telle interaction a été récemment étudiée par une équipe de chercheurs issus de la Sagol School of Neuroscience de l'Université de Tel-Aviv et de la Harvard Medical School (Cambridge, Etats-Unis) [8]. Les cellules microgliales expriment plusieurs récepteurs qui favorisent la liaison et la phagocytose des agrégats de peptide Aβ. Ces récepteurs sont regroupés sous le terme anglais de "scavengers" (littéralement : "piégeurs"), parmi lesquels les récepteurs Scara1 et Scarb2 (respectivement class1 et classB2 scavenger receptors), CD36 ou RAGE. Ces cellules expriment aussi des enzymes de dégradation d'Aβ, comme l'insulysin et la neprilysin. De manière intéressante, ce nouveau travail montre que les souris-modèles de la maladie d'Alzheimer d'un âge avancé présentent une réduction du niveau d'expression des récepteurs phagocytiques et des enzymes pouvant dégrader le peptide Aβ. Ce déficit a pour conséquence une accumulation d'Aβ et une neurodégénérescence. Restaurer la capacité phagocytique de la microglie "Alzheimer" Les auteurs de l'étude ont d'abord procédé à un screening systématique des récepteurs phagocytiques par technique de shRNA (short hairpin RNA : permet d'interférer l'expression d'un gène cible) pour évaluer lequel d'entre eux avait le plus d'impact sur la capture du peptide Aβ soluble. De cette manière, le récepteur Scara1 a été identifié comme prépondérant dans la clairance du peptide Aβ. La déficience en Scara1 est associée à une accumulation du peptide et une mortalité précoce chez la souris "Alzheimer". De plus les niveaux d'expression des enzymes dégradant le peptide Aβ soluble sont réduits chez la souris portant la mutation "Alzheimer" et la déficience en Scara1. Enfin, la surexpression de Scara1 chez les souris qui en sont dépourvues est capable d'augmenter la clairance du peptide Aβ. Ce dernier point revêt une importance particulière car il suggère la possibilité d'agir sur l'expression de Scara1 par voie pharmacologique comme stratégie thérapeutique anti-Alzheimer.

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